De onde virão os novos antibióticos?

Para combater a resistência bacteriana, pesquisadores buscam novos compostos naturais provenientes de microrganismos que habitam o solo, o ambiente marinho e até o corpo humano​

CRÉDITO: FOTO ADOBE STOCK

A descoberta dos antibióticos revolucionou a medicina. Doenças anteriormente vistas como grandes desafios poderiam ser tratadas com remédios seguros e eficazes e com altíssima taxa de sucesso. Os antibióticos têm como alvo processos fundamentais para a multiplicação microbiana, o que pode resultar no adormecimento das bactérias, permitindo que o sistema imune as elimine, ou na sua morte propriamente dita.

Ao longo das décadas, o desenvolvimento de novos tipos e classes desses fármacos fez com que os mais otimistas acreditassem que muitas doenças infecciosas causadas por bactérias seriam facilmente eliminadas. Antibióticos passaram então a ser prescritos com enorme frequência, sendo inclusive mais tarde utilizados como promotores de crescimento em animais de abate. O uso inadequado desses fármacos também se tornou comum. Médicos passaram a receitar antibióticos para doenças que não são causadas por bactérias, como infecções virais respiratórias. Além disso, a falta de fiscalização e de controle na dispensação desses medicamentos facilitou a automedicação.

O uso amplo e inadequado de antibióticos exerce uma pressão seletiva sobre a população bacteriana, favorecendo uma pequena parcela de bactérias naturalmente mais resistente a alguns desses fármacos, que fica livre para se multiplicar e dominar a população. Esse cenário fez com que o fenômeno natural da resistência bacteriana aos antibióticos se alastrasse cada vez mais rapidamente, e hoje muitos desses fármacos já não são mais tão úteis na clínica.

Mas como podemos combater esse fenômeno? Além de controlar o uso de antibióticos, é necessário descobrir novos fármacos, de preferência com mecanismos de ação diferentes dos atuais, de modo que os mecanismos de resistência já existentes não afetem a eficácia dos novos compostos. Porém, novos antibióticos têm surgido em velocidade muito inferior à do espalhamento da resistência, colocando a sociedade em posição delicada. Estima-se que, até 2050, a resistência a antibióticos matará mais do que o câncer, dado que mostra a magnitude desse problema.

O sequenciamento e a análise do DNA de amostras da microbiota de diversas partes do corpo humano demonstraram a presença de vários genes envolvidos na síntese de moléculas bioativas, incluindo antibióticos

Mas como descobrir novos antibióticos? Grande parte dos primeiros antibióticos descobertos eram produtos naturais provenientes de culturas de microrganismos. Historicamente, microrganismos que habitam o solo, como os actinomicetos, têm sido as maiores fontes de moléculas ativas. Estima-se que cerca de 64% dos antibióticos naturais conhecidos sejam produzidos por esse grupo de microrganismos. Mais recentemente, a busca por novos compostos bioativos voltou-se para outras possíveis fontes, como microrganismos marinhos, em particular aqueles associados a invertebrados, como esponjas. Mas seriam esses os únicos hábitats promissores?

Outro caminho para a busca por novos antibióticos pode estar no corpo humano. Ele é habitado por muitos microrganismos inócuos ou benéficos, que formam uma comunidade microbiana complexa denominada microbiota. Essa microbiota tem várias funções essenciais para a saúde humana, como o desenvolvimento do sistema imunológico, a extração de energia dos alimentos e a proteção contra patógenos invasores. Os mecanismos por meio dos quais a microbiota nos protege de invasores ainda são, em grande parte, desconhecidos, mas imagina-se que envolvam a produção de compostos que antagonizem bactérias patogênicas. De fato, alguns compostos com atividade antibiótica já foram isolados da microbiota humana. A lugdunina foi identificada em culturas de Staphylococcus lugdunensis, bactéria que habita pacificamente nossas narinas e pele. Já a lactocilina foi isolada do Lactobacillus gasseri, presente na microbiota vaginal humana.

Além dos antibióticos, outra categoria de moléculas bioativas surge como potencial ferramenta para combater a resistência bacteriana: as moléculas antivirulência. Essas moléculas não matam os microrganismos-alvo, mas desligam a maquinaria usada por bactérias patogênicas para causar danos ao hospedeiro. Por não matarem as bactérias – e, assim, não gerarem pressão seletiva sobre elas –, tais moléculas seriam menos suscetíveis ao desenvolvimento de resistência.

Estudos recentes do nosso grupo de pesquisa mostraram que a microbiota intestinal humana produz moléculas com atividade antivirulência contra Salmonella enterica e Vibrio cholerae, dois importantes patógenos humanos. Em ambos os casos, a espécie produtora foi Enterocloster citroniae, bactéria sobre a qual ainda se sabe pouquíssimo.

O sequenciamento e a análise do DNA de amostras da microbiota de diversas partes do corpo humano demonstraram a presença de vários genes envolvidos na síntese de moléculas bioativas, incluindo antibióticos. A enorme diversidade genética e química da microbiota humana certamente servirá de base para a descoberta e o desenvolvimento de fármacos com propriedades interessantes, como antibióticos, anti-inflamatórios e até moléculas anticâncer. Esse é mais um exemplo da ciência básica alimentando de possibilidades a ciência translacional e o repertório terapêutico usado para garantir a saúde e o bem-estar humanos.

Luis Caetano Antunes
Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
Instituto Oswaldo Cruz
Fundação Oswaldo Cruz