Com mais de 35 anos de experiência na área de vacinas, o pesquisador Marcos Freire é o novo entrevistado do Especial Coronavírus do CDTS.
De acordo com especialistas, o tempo para desenvolvimento de uma vacina é em média 10 anos até sua administração em massa com segurança e eficácia, entretanto, dada a urgência e o imperativo da velocidade, especula-se que uma vacina estaria disponível sob uso de emergência até o início de 2021. Para falar sobre o assunto, o CDST trouxe Marcos Freire, que tem mais de 35 anos de experiência na área de vacinas. Marcos foi Vice Diretor de Desenvolvimento Tecnológico do Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos/Bio-Manguinhos/Fiocruz e, atualmente, é Vice Coordenador Geral do Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde (CDTS/Fiocruz) e, Assessor Científico de Bio-Manguinhos/Fiocruz.
Segundo, análise publicada na revista Nature em 9 abril, o cenário global de pesquisa e desenvolvimento de vacinas COVID-19 inclui 115 candidatas, das quais 68% são iniciativas confirmadas como ativas. Como você vê o portfólio mundial de desenvolvimento de vacina contra SARS-Cov-2?
Eu vejo este cenário de forma bastante positiva. Esta mobilização mundial da grande indústria, da área acadêmica e de instituições de ciência e tecnologia de diferentes portes, na busca de uma vacina segura e eficaz para controlar a pandemia provocada pelo Covid-19, é uma situação impar. É muito interessante ver um portfólio bastante diversificado, onde cada grupo tenta desenvolver uma vacina com as abordagens tecnológicas que dominam e que acreditam. Isto, na minha opinião, aumenta consideravelmente a probabilidade de termos sucesso no desenvolvimento de uma vacina, com segurança e eficácia comprovada para o SARS-CoV-2.
Quais plataformas tecnológicas seriam mais promissoras?
Esta é uma pergunta difícil de ser respondida, considerando tudo que obrigatoriamente tem que ser investigado nas fases “não clínicas” e “clínicas” até o registro de uma vacina. A chance de errarmos em apostar nesta, ou naquela tecnologia é muito grande. Existe uma linha de pensamento que defende que, em situações de emergências o caminho mais curto para o desenvolvimento de uma vacina é a utilização de tecnologias maduras, ou seja, usar tecnologias que já estão em uso na produção de vacinas para outras doenças. Isto é defendido principalmente para evitar problemas de segurança, mais especificamente, minimizar a probabilidade de surgimento de eventos adversos raros que só surgirão após a aplicação em grandes números de indivíduos. Neste cenário, as abordagens inovadoras que nunca foram utilizadas na produção de vacinas registradas, precisarão de maior cautela nas avalições clínicas pré e pós-licenciamento (postmarketing).
Dos 78 projetos ativos e formalizados para o desenvolvimento de uma vacina, apenas 5 estão em fase clínica. Qual o grande gargalo a ser enfrentado?
Bem, o maior gargalo é o clínico/regulatório. Aqui estamos considerando a necessidade de uma resposta rápida mas, como encurtar as fases pré-clínicas e clínicas, sem abrir mão das comprovações de segurança e eficácia de forma que as Agências Regulatórias tenham segurança para aprovar o uso em massa de uma vacina? Este é o ponto que precisará ser reinventado, ou seja, um novo processo terá que ser aplicado para avaliar e acompanhar o desempenho das vacinas candidatas para o SARS-CoV-2.
Sabemos que para o controle de uma pandemia, a equidade de acesso é fundamental. Para isso, a vacina desenvolvida deve ser acessível em todas as áreas afetadas, particularmente em regiões de baixos recursos. Conforme apontado pelo estudo da Nature, 72% dos candidatos ao desenvolvimento de uma vacina são da iniciativa privada. Como poderíamos enxergar esse cenário? Você preveria algum risco?
Eu poderia considerar este ponto como outro gargalo. Mas ele será um problema real quando tivermos vacinas registradas/licenciadas. Um dos, e talvez o mais importante objetivo do CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) é pensar na capacidade instalada de produção de vacinas para respostas emergenciais rápidas à epidemias como esta. Eu participei das discussões iniciais do CEPI, quando estava como Vice-diretor de Desenvolvimento Tecnológico de Bio-Manguinhos e a nossa contribuição foi informar a capacidade instalada para produção de vacinas da Fiocruz.
Eles realizaram um levantamento global e, a ideia seria transferir a tecnologia de produção para produtores de países em desenvolvimento. Estes produtores, públicos e/ou privados, produziriam estoques estratégicos de produtos intermediários e produtos acabados para viabilizar uma resposta rápida e emergencial. Porém, para a Covid-19 a tecnologia de uma ou mais vacinas terá que ser transferida previamente ao seu registro. De forma que, no momento que se obtenha o registro, os produtores já tenham condições de produzir, controlar e entregar grandes quantidades de vacinas. As questões relacionadas à propriedade intelectual terão que ser tratadas de forma diferente de uma situação normal. Esta questão não está sendo explicitada de forma clara, mas, seja qual for a tecnologia de produção das vacinas aprovadas, é consenso que nenhuma empresa, por maior que seja, terá capacidade de atender à demanda mundial sozinha. E, neste ponto eu acredito que a participação do CEPI, OMS, UNICEF, entre outras, será decisiva.
“Eu acredito que esta situação, sem precedentes, vai provocar mudanças nestas relações comerciais e patentárias, pois, o bloqueio da circulação de vírus deve ser uma meta global.”
O custo do desenvolvimento de uma vacina é muito alto e, quando os desenvolvedores chegam ao mercado com um produto inovador, eles tentam recuperar todo investimento e ainda aproveitar o máximo a exclusividade do mercado para uma capitalização. Este é o maior risco que vejo e, pelo poderio econômico, tecnológico e o que é apresentado no estudo da Nature, no qual 72% dos candidatos vacinais estão sendo tocados pela iniciativa privada, é natural imaginar que é provável que as primeiras vacinas surjam deste grupo. Porém, eu acredito que esta situação, sem precedentes, vai provocar mudanças nestas relações comerciais e patentárias, pois, o bloqueio da circulação de vírus deve ser uma meta global.
Nessa hora, o domínio tecnológico de um país faz toda a diferença. Eu me lembro quando discutimos a preparação para uma eventual pandemia de influenza, o que nos deixava em uma situação melhor que outros países era saber que tínhamos a tecnologia de produção estabelecida no Instituto Butantan. O que nos garantia que, em uma situação de emergência, nós poderíamos juntar esforços, colocando toda a capacidade de processamento de vacina da Fiocruz para aumentar a capacidade produtiva e assim proteger a população brasileira de uma eventual pandemia de influenza.
Quais são os avanços do Brasil no desenvolvimento de uma vacina? Qual a contribuição da Fiocruz neste cenário, assumindo sua ampla tradição nesta área? E o CDTS, qual a contribuição na área de vacinas para Fiocruz nesse momento?
O Brasil sem dúvidas é um dos países da América Latina com maior domínio para o desenvolvimento tecnológico e a produção de vacinas. Porém, como o SARS-CoV e o MERS-CoV emergiram respectivamente em 2003 e 2013 na Ásia e Oriente Médio e não se transformaram em uma ameaça real para o Brasil, os grupos de pesquisa do Brasil não priorizaram o desenvolvimento tecnológico de vacinas para Coronavirus. Desta forma, não existiam, até o momento do surgimento do SARS-CoV 2, grupos de pesquisa trabalhando no desenvolvimento de vacinas para Coronavirus no Brasil.
“Para termos sucesso em um projeto de desenvolvimento de vacina para a Covid-19 no Brasil, precisamos estruturar uma rede de competências complementares para avançarmos com a velocidade requerida para esta situação.”
Porém, a partir do momento que o SARS-CoV 2 se transformou uma ameaça mundial, alguns grupos de pesquisa brasileiros iniciaram projetos com o objetivo de desenvolver uma vacina para a Covid-19. Isto só foi possível por termos competências cientificas e tecnológicas instaladas no país. Mas, o desenvolvimento de uma vacina na velocidade exigida neste momento necessita muito mais que competência para construção de antígenos candidatos. Será necessário o estabelecimento de modelos animais para avalições pré-clínica da segurança e eficácia, avaliações estas exigidas para que os projetos avancem para as fases clínicas. Também exigirão laboratórios com Boas Práticas de Fabricação para a produção de lotes pilotos com grau clínico, além, é claro, do estabelecimento de sites e laboratórios para avaliação clínica dos candidatos vacinais. Ou seja, para termos sucesso em um projeto de desenvolvimento de vacina para a Covid-19 no Brasil, nós precisamos estruturar uma rede de competências complementares para avançarmos com a velocidade requerida para esta situação.
A Fiocruz pode e deve abrir projetos com objetivo de desenvolver vacinas para a Covid-19, estes projetos podem ser desenhados desde a obtenção e avaliação de antígenos candidatos ou mesmo em parceria com grupos mais avançados para contribuir no desenvolvimento e escalonamento de processos de produção e controle de qualidade de vacinas candidatas, assim como, na avaliação clínica de candidatos mais avançados. Com certeza, a Fiocruz e o CDTS possuem competência instalada para contribuir em várias etapas do desenvolvimento clínico e não clínico de vacinas para Covid-19 e ainda colocar toda a sua capacidade instalada de produção para aumentar a capacidade de produção de uma vacina que venha a ser desenvolvida e licenciada.
Sabemos que uma vacina demora em média 10 anos desde seu desenvolvimento até o uso em larga escala. Assumindo a amplitude e emergência da pandemia de Covid-19, você acha factível falarmos em uma vacina para 2021, como alguns cientistas vêm prometendo? (Se puder, comente o motivo pelo qual o desenvolvimento de uma vacina é tão extenso)
Os caminhos do desenvolvimento de uma vacina são realmente longos e incertos. Um projeto de desenvolvimento de vacina passa por diversas fases e, assim como em um jogo de videogame, só muda de fase quando atende os requisitos exigidos para aquela fase. É o que chamamos de go/no-go no processo de avaliação. Desta forma, um projeto pode receber uma avaliação de no-go em qualquer uma destas fases, podendo este ocorrer tanto em fases iniciais como em fases mais avançadas. A história do desenvolvimento de vacinas tem vários exemplos de projetos que foram interrompidos após a fase clínica III (última fase antes do registro). Podemos citar o desenvolvimento de vacina para dengue que mesmo após o registro apresentou problemas, limitando o uso da vacina já licenciada por diversas Agências Regulatórias no mundo.
O grande número de projetos listados no estudo da Nature (115 candidatas) aumenta a probabilidade de termos ao final de todo o processo, uma ou mais vacinas que passem em todas as fases, o que me leva a considerar o cenário como bastante positivo. Embora eu respeite a previsão que cientistas renomados, como Anthony Fauci, diretor do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), de que poderemos ter uma vacina em um tempo recorde, acho que não será possível pular fases do processo, principalmente as fases que vão avaliar a segurança destas vacinas candidatas. Aqui, entra o que o estudo da Nature coloca como o tópico para debate: a questão dos eventos adversos.
Estes eventos adversos podem ocorrer com diferentes frequências. Os com frequências altas, serão detectados nos estudos com pequeno número de voluntários. Os com frequências medianas serão detectados em estudos com algumas centenas ou milhares de voluntários. Os eventos considerados raros só serão detectados em centenas de milhares de voluntários, e ainda, os muito raros só aparecerão quando a vacina for usada em massa (postmarketing).
“Nenhuma vacina será usada em massa sem antes ter equacionadas as questões de segurança que podem ser desastrosas.”
O pior evento adverso de uma vacina é, sem dúvida, o fatal, que leva à morte, ou seja, ao invés de proteger, a vacina causa a morte do indivíduo vacinado. Existe na história do desenvolvimento de vacinas, o chamado ADE (antibody-dependent enhancement), que já foi evidenciado em tentativas de desenvolvimento de vacina para SARS. O ADE é um evento adverso que só aparece quando um individuo vacinado é infectado pelo patógeno, neste caso, o SARS CoV-2. No ADE, os anticorpos desenvolvidos após a imunização, ao invés de protegerem o vacinado contra esta infecção, devido a uma reação exacerbada do sistema imunológico, acabam por aumentar a probabilidade de gravidade da infecção natural. Ou seja, o ADE é um evento adverso que inviabiliza o uso de uma vacina candidata, uma vez que ele pode aumentar o percentual de casos graves da doença que se visa proteger com a vacina.
Desta forma, eu acho que em uma situação de emergência, é possível acelerar o processo de desenvolvimento de uma vacina, mas nenhuma vacina será usada em massa sem antes ter equacionadas as questões de segurança que podem ser desastrosas. Como falei acima, as questões clínicas/regulatórias na avaliação dos candidatos vacinais terão que ser reinventadas, mas somente os estudos clínicos realizados onde esteja circulando o vírus demonstrarão a segurança e eficácia de um candidato vacinal. Assim sendo, os estudos clínicos de fase III, envolvendo grandes números de voluntários, terão que ser desenhados com aumento gradativo do número de vacinados e com monitoramento nunca feito antes, para que uma vacina esteja disponível para uso em 2021.
Quais os estudos mais relevantes e promissores até o momento para o desenvolvimento de uma vacina COVID-19?
Pelo exposto acima, fica muito difícil indicar os estudos mais relevantes ou promissores, mas é claro que os estudos que já entraram nas fases clínicas, por estarem mais avançados, apresentam riscos de go/no go menores. As abordagens mais maduras com processos de produção bem estabelecidos terão mais facilidade na aceitação das agências reguladoras, todavia, tudo vai depender dos resultados gerados em cada fase do processo de desenvolvimento tecnológico. Um ponto que deve se considerado, e que algumas das abordagens já levam em conta, é a possibilidade de alteração da vacina para novos coronavirus que possam surgir no futuro.
É provável que uma vacina desenvolvida para o SARS CoV-2 não funcione para novos Coronavirus e, desta maneira, necessite de ajustes que possam ser realizados de forma rápida, sem a exigência de estudos clínicos complexos para aprovação. Neste contexto, as ditas vacinas sintéticas (mRNA vaccine) podem ser uma abordagem interessante, pois, esta é a promessa desta nova geração de vacinas. Entretanto, estas abordagens ainda precisam demonstrar a sua segurança e eficácia para serem usadas para imunização humana.
Entrevista por Gardênia Vargas e Fernanda Fonseca
Equipe de comunicação do CDTS
